Laboratorio di Chimica Farmaceutica (BOMedChem Lab). Coordinatrice: Bolognesi

Fig. 1: Rappresentazione schematica di come agisce un PROTAC

Temi di ricerca

Sviluppo di piccole molecole chimeriche come ligandi multi-target (MTDLs) per contrastare la natura multifattoriale delle malattie neurodegenerative (ad es. Malattia di Alzheimer, Sclerosi Laterale Amiotrofica, SLA)  o come derivati bimodali per una simultanea azione terapeutica e di imaging in fluorescenza nella malattia da prioni.

Una classe innovativa di molecole chimeriche che recentemente ha attirato la nostra attenzione è quella dei degradatori. In particolare, ci concentriamo su due tipi di tali piccole molecole eterobifunzionali, vale a dire le chimere PRoteolysis TArgeting (PROTAC) e le chimere RIBOnuclease-TArgeting (RIBOTAC).

I PROTAC presentano un ligando per la proteina di interesse (POI) e un ligando che recluta un' ubiquitina ligasi E3 collegata tramite un linker appropriato; analogamente, i RIBOTAC sono composti da un composto legante l'RNA di interesse (ROI) coniugato a una seconda piccola molecola che recluta e attiva localmente la RNasi L. La formazione di un complesso ternario tra il POI (o ROI) e la ligasi E3 (o RNasi), provocano il degrado del bersaglio. In quanto tale, l’uso di degradatori binari è una modalità terapeutica rivoluzionaria, che sta portando ad un ripensamento radicale nella scoperta di farmaci. Abbiamo applicato questa nuova modalità alle infezioni da Leishmania e da Flavivirus (come West Nile Virus, Zika virus e Dengue virus). Inoltre, abbiamo recentemente perseguito la degradazione della glicogeno sintasi chinasi 3β indotta da PROTAC come potenziale strategia terapeutica per la malattia di Alzheimer (Fig. 1).

Fig. 2: Produzione sostenibile di molecole bioattive a partire dal CNSL (prodotto di scarto).

La nostra attenzione alla scoperta di farmaci sostenibili include l’uso di risorse rinnovabili e la concomitante applicazione di strategie green per lo sviluppo di farmaci, seguendo i principi del benign-by-design. Attualmente stiamo utilizzando il liquido dei gusci di anacardi (CNSL), un sottoprodotto della produzione degli anacardi, per generare nuovi composti bioattivi nel campo della ricerca di farmaci neurodegenerativi e antiparassitari (Fig. 2).

Per ulteriori informazioni, visita il sito del nostro gruppo.

Membri del Laboratorio

Maria Laura Bolognesi, Professoressa Ordinaria

Elisa Uliassi,  RTD-b

Eleonora Diamanti, RTD-a

Lorna Piazzi, Assegnista di ricerca (Project Manager of TClock4AD - Targeting Circadian Clock Dysfunction in Alzheimer’s Disease) 

Greta Bagnolini, Assegnista di ricerca (Post-Doc)

Bianca Martinengo , Dottoranda

Viviana Mitarotonda, Dottoranda (in co-tutela con la Prof.ssa Bartolini) 

Federico Sdei, Dottorando

Ela Radosevic, Dottoranda

Dionysis Kampasis, Dottorando

Izabella Góral, Dottoranda in visita 

Riccardo Zuffa, Studente del Master

Maité Clemmens, Studente del Master

Posizioni disponibili e progetti di internato

Attività sperimentali finalizzate allo svolgimento della tesi di laurea in Chimica Farmaceutica (massimo 5 per anno);

https://www.unibo.it/sitoweb/marialaura.bolognesi/didattica?tab=tesi sono anche possibili scambi Erasmus e tesi all’estero in collaborazione con diversi gruppi internazionali https://www.unibo.it/sitoweb/marialaura.bolognesi/didattica?tab=accordi (massimo 5 per anno).

Pubblicazioni significative

• Exertier, C., Salerno, A., Antonelli, L., Fiorillo, A., Ocello, R., Seghetti, F., Caciolla, J., Uliassi, E., Masetti, M., Fiorentino, E., Orsini, S., Di Muccio, T., Ilari, A. and Bolognesi M. L. (2024). “Fragment Merging, Growing, and Linking Identify New Trypanothione Reductase Inhibitors for Leishmaniasis” Med. Chem.67: 402-419. https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acs.jmedchem.3c01439
• Pasieka, A., Diamanti, E., Uliassi, E. and Bolognesi, M. L. (2023) “Click Chemistry and Targeted Degradation: A Winning Combination for Medicinal Chemists?” ChemMedChem 18:1-17 https://chemistry-europe.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cmdc.202300422.
• Salerno, A., Seghetti, F., Caciolla, J., Uliassi, E., Testi, E., Guardigni, M., Roberti, M., Milelli, A., and Bolognesi M. L. (2022). “Enriching Proteolysis Targeting Chimeras with a Second Modality: When Two Are Better Than One” Med. Chem. 65: 9507-9530. https://pubs.acs.org/doi/epdf/10.1021/acs.jmedchem.2c00302 
• Espro, C., Paone, E., Mauriello, F., Gotti, R., Uliassi, E., Bolognesi, M. L., Rodríguez-Padrón, D. and Luque, R. (2021) “Sustainable production of pharmaceutical, nutraceutical and bioactive compounds from biomass and waste” Chem. Soc. Rev., 50, 11191-11207. https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2021/cs/d1cs00524c
• Rossi, M., Freschi, M., Nascente, L. N., Salerno, A., Teixeira, S. M. V., Nachon, F., Chantegreil, F., Soukup, O., Prchal, L., Malaguti, M., Bergamini, C., Bartolini, M., Angeloni, C., Hrelia, S., Luiz Antonio Soares Romeiro, and Bolognesi, M. L. (2021) “Sustainable Drug Discovery of Multi-Target-Directed Ligands for Alzheimer’s Disease” . J. Med. Chem. 64, 4972-4990. https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acs.jmedchem.1c00048