Chimica Farmaceutica - Sintesi. Coordinatrice: Locatelli

Temi di ricerca del gruppo

L’attività di ricerca è prevalentemente indirizzata alla progettazione, sintesi, valutazione dell’attività biologica e delle relazioni struttura attività di piccole molecole a nucleo eterociclico a potenziale attività terapeutica. Particolare attenzione è stata posta all’attività antiproliferativa e citotossica e recentemente all’attività antibatterica.

I principali temi di ricerca sono i seguenti: (i) sintesi di ligandi della tubulina; (ii) sintesi di ligandi delle strutture G-quadruplex; iii) sintesi di inibitori di FtsZ ad attività antibatterica.

Dal punto di vista chimico i composti dei primi due temi possono essere ricondotti a guanilidrazoni a nucleo imidazotiazolico o diimidazopirimidinico, indolilmetilen-2-indolinoni, imidazotiazolilmetilen-2-indolinoni, e derivati bis-indolinonici. In prima battuta, la valutazione dell’attività antiproliferativa è effettuata in collaborazione con il National Cancer Institute (Bethesda, MD) su 60 linee cellulari tumorali umane. In base al profilo di attività i composti possono essere selezionati per uno studio ulteriore fino ad essere saggiati in vivo. In particolare, l’azione sul ciclo cellulare e l’eventuale induzione di apoptosi in differenti linee tumorali, nonché l’effetto sulla polimerizzazione della tubulina vengono studiati in collaborazione con il Dr. Ernest Hamel (National Cancer Institute at Frederick, MD).

Le strutture G-quadruplex (G4) sono strutture secondarie del DNA che si formano in regioni del genoma ricche in guanina come i telomeri e i promotori. Il loro coinvolgimento in numerosi eventi correlati allo sviluppo tumorale fa considerare i G4 promettenti target per lo sviluppo di antitumorali potenti e selettivi. Lo studio di nuovi ligandi delle strutture G-quadruplex riguarda prevalentemente derivati idrazonici a nucleo diimidazopirimidinico in grado di stabilizzare fortemente tali strutture, in modo selettivo rispetto al DNA duplex, evidenziando interazioni preferenziali per strutture G4 di tipo parallelo. Gli studi biofisici delle interazioni di legame con strutture G4 di promotori o telomeriche vengono svolti in collaborazione con il Prof. Randazzo (Università di Napoli Federico II), mentre gli effetti a livello cellulare sono studiati in collaborazione con il Prof. Capranico (Unibo-FaBiT). 

La resistenza agli antimicrobici rappresenta oggi uno dei più gravi problemi nell’ambito della sanità pubblica, con conseguenze economiche ed ambientali. In tale contesto, sviluppare nuovi antibatterici e antifungini rappresenta una priorità. Isatina e imidazo[2,1b]tiazoli, in virtù della loro ampia diversità strutturale e meccanicistica possono essere considerati scaffold privilegiati per la scoperta di nuovi candidati ibridi ad attività antibatterica e antimicotica. Il docking molecolare seguito da simulazioni di dinamica molecolare (MD) ha identificato il sito di legame del composto attivo a FtsZ, una proteina chiave nella divisione cellulare batterica, e il meccanismo d'azione, ovvero l'inibizione della sua polimerizzazione. Gli studi relativi all’attività biologica sono svolti in collaborazione con la Prof.ssa Bonvicini (Unibo-FaBiT), gli studi di docking in collaborazione con il Prof. Calvaresi (Unibo-Ciamician).

Membri del Laboratorio

Alessandra Locatelli, Professoressa Associata

Rita Morigi, Professoressa Associata

Daniele Esposito, Dottorando

Progetti di internato

I progetti di internato (6) riguardano lo sviluppo dei diversi temi di ricerca.

Pubblicazioni significative

• Morigi R, Locatelli A, Leoni A, Rambaldi M, Bortolozzi R, Mattiuzzo E, Ronca R, Maccarinelli F, Hamel E, Bai R, Brancale A, Viola G.: Synthesis, in vitro and in vivo biological evaluation of substituted 3-(5-imidazo[2,1-b]thiazolylmethylene)-2-indolinones as new potent anticancer agents. Eur.J.Med.Chem. 166, 514-530 (2019).
• Amato J, Miglietta G, Morigi R, Iaccarino N, Locatelli A, Leoni A, Novellino E, Pagano B, Capranico G, Randazzo A. “Monohydrazone Based G-Quadruplex Selective Ligands Induce DNA Damage and Genome Instability in Human Cancer Cells” J Med Chem. 63(6): 3090-3103 (2020). https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.9b01866
• Marzano S, Miglietta G, Morigi R, Marinello J, Arleo A, Procacci M, Locatelli A, Leoni A, Pagano B, Randazzo A, Amato J, Capranico G. Balancing Affinity, Selectivity, and Cytotoxicity of Hydrazone-Based G-Quadruplex Ligands for Activation of Interferon β Genes in Cancer Cells” J. Med. Chem. 65, 12055 – 12067 (2022) https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.2c00772
• Morigi R, Zalambani C, Farruggia G, Verardi L, Esposito D, Leoni A, Borsetti F, Voltattorni M, Zambonin L, Pincigher L, Calonghi N, Locatelli A: Identification of a new bisindolinone arresting IGROV1 cells proliferation. Eur.J.Med.Chem. 271: 116365(2024). https://doi: 10.1016/j.ejmech.2024.116365. 
• Morigi R, Esposito D, Calvaresi M, Marforio TD, Gentilomi GA, Bonvicini F, Locatelli A: Isatin Bis-Imidazothiazole Hybrids Identified as FtsZ Inhibitors with On-Target Activity Against Staphylococcus aureus. Antibiotics 13(10), 992. (2024). https://doi: 10.3390/antibiotics13100992.