Laboratorio di Chimica Farmaceutica (BOMedChem Lab). Coordinatrice: Bolognesi

Fig. 1: Rappresentazione schematica di come agisce un PROTAC

Temi di ricerca

Sviluppo di piccole molecole chimeriche come ligandi multi-target (MTDLs) per contrastare la natura multifattoriale delle malattie neurodegenerative (ad es. Malattia di Alzheimer, Sclerosi Laterale Amiotrofica, SLA)  o come derivati bimodali per una simultanea azione terapeutica e di imaging in fluorescenza nella malattia da prioni.

Una classe innovativa di molecole chimeriche che recentemente ha attirato la nostra attenzione è quella dei degradatori. In particolare, ci concentriamo su due tipi di tali piccole molecole eterobifunzionali, vale a dire le chimere PRoteolysis TArgeting (PROTAC) e le chimere RIBOnuclease-TArgeting (RIBOTAC).

I PROTAC presentano un ligando per la proteina di interesse (POI) e un ligando che recluta un' ubiquitina ligasi E3 collegata tramite un linker appropriato; analogamente, i RIBOTAC sono composti da un composto legante l'RNA di interesse (ROI) coniugato a una seconda piccola molecola che recluta e attiva localmente la RNasi L. La formazione di un complesso ternario tra il POI (o ROI) e la ligasi E3 (o RNasi), provocano il degrado del bersaglio. In quanto tale, l’uso di degradatori binari è una modalità terapeutica rivoluzionaria, che sta portando ad un ripensamento radicale nella scoperta di farmaci. Abbiamo applicato questa nuova modalità alle infezioni da Leishmania e da Flavivirus (come West Nile Virus, Zika virus e Dengue virus). Inoltre, abbiamo recentemente perseguito la degradazione della glicogeno sintasi chinasi 3β indotta da PROTAC come potenziale strategia terapeutica per la malattia di Alzheimer (Fig. 1).

Fig. 2: Produzione sostenibile di molecole bioattive a partire dal CNSL (prodotto di scarto).

La nostra attenzione alla scoperta di farmaci sostenibili include l’uso di risorse rinnovabili e la concomitante applicazione di strategie green per lo sviluppo di farmaci, seguendo i principi del benign-by-design. Attualmente stiamo utilizzando il liquido dei gusci di anacardi (CNSL), un sottoprodotto della produzione degli anacardi, per generare nuovi composti bioattivi nel campo della ricerca di farmaci neurodegenerativi e antiparassitari (Fig. 2).

Per ulteriori informazioni, visita il sito del nostro gruppo.

Membri del Laboratorio

Maria Laura Bolognesi, Professoressa Ordinaria

Elisa Uliassi,  RTD-b

Eleonora Diamanti, RTD-a

Lorna Piazzi, Assegnista di ricerca (Project Manager of TClock4AD - Targeting Circadian Clock Dysfunction in Alzheimer’s Disease) 

Bianca Martinengo , Dottoranda

Viviana Mitarotonda, Dottoranda (in co-tutela con la Prof.ssa Bartolini) 

Federico Sdei, Dottorando

Ela Radosevic, Dottoranda

Dionysis Kampasis, Dottorando

Filippo Piazza, Dottorando

Aurora Gaza, Dottoranda

Alberto Pettinari, Dottoranda

Posizioni disponibili e progetti di internato

Attività sperimentali finalizzate allo svolgimento della tesi di laurea in Chimica Farmaceutica (massimo 5 per anno);

https://www.unibo.it/sitoweb/marialaura.bolognesi/didattica?tab=tesi sono anche possibili scambi Erasmus e tesi all’estero in collaborazione con diversi gruppi internazionali https://www.unibo.it/sitoweb/marialaura.bolognesi/didattica?tab=accordi (massimo 5 per anno).

Pubblicazioni significative

• Exertier, C., Salerno, A., Antonelli, L., Fiorillo, A., Ocello, R., Seghetti, F., Caciolla, J., Uliassi, E., Masetti, M., Fiorentino, E., Orsini, S., Di Muccio, T., Ilari, A. and Bolognesi M. L. (2024). “Fragment Merging, Growing, and Linking Identify New Trypanothione Reductase Inhibitors for Leishmaniasis” Med. Chem.67: 402-419. https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acs.jmedchem.3c01439
• Pasieka, A., Diamanti, E., Uliassi, E. and Bolognesi, M. L. (2023) “Click Chemistry and Targeted Degradation: A Winning Combination for Medicinal Chemists?” ChemMedChem 18:1-17 https://chemistry-europe.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cmdc.202300422.
• Salerno, A., Seghetti, F., Caciolla, J., Uliassi, E., Testi, E., Guardigni, M., Roberti, M., Milelli, A., and Bolognesi M. L. (2022). “Enriching Proteolysis Targeting Chimeras with a Second Modality: When Two Are Better Than One” Med. Chem. 65: 9507-9530. https://pubs.acs.org/doi/epdf/10.1021/acs.jmedchem.2c00302 
• Espro, C., Paone, E., Mauriello, F., Gotti, R., Uliassi, E., Bolognesi, M. L., Rodríguez-Padrón, D. and Luque, R. (2021) “Sustainable production of pharmaceutical, nutraceutical and bioactive compounds from biomass and waste” Chem. Soc. Rev., 50, 11191-11207. https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2021/cs/d1cs00524c
• Rossi, M., Freschi, M., Nascente, L. N., Salerno, A., Teixeira, S. M. V., Nachon, F., Chantegreil, F., Soukup, O., Prchal, L., Malaguti, M., Bergamini, C., Bartolini, M., Angeloni, C., Hrelia, S., Luiz Antonio Soares Romeiro, and Bolognesi, M. L. (2021) “Sustainable Drug Discovery of Multi-Target-Directed Ligands for Alzheimer’s Disease” . J. Med. Chem. 64, 4972-4990. https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acs.jmedchem.1c00048